自身免疫性疾病相关性非霍奇金淋巴瘤的研究
多年前研究者们就已经发现自身免疫性疾病（ADS）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）间存在一定的相关性。ADS会增加多种肿瘤的发病风险，不管是在临床研究还是流行病学研究中均发现ADS患者较无ADS患者发生NHL的风险增加了2~10倍。NHL是一种免疫系统恶性肿瘤，与自身免疫及炎性疾病有关。ADS和NHL之间的相关性已经引起人们重视，进一步明确ADS相关性NHL的特点及发病机制有助于我们更好地认识NHL，对具有NHL高风险的ADS患者尽早予以积极有效的干预措施。
一、ADS患者并发NHL的风险
早期关于ADS并发NHL的研究多局限于个案报道以及小样本研究，所得的结论也不一致，且报道的标化发病比（SIR）较高。目前已经证实，多种ADS如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎（RA）及银屑病等均会增加NHL的发病风险。SmeDby等通过对丹麦和瑞典共例NHL患者与例对照患者的研究分析，发现原发性干燥综合征（PSS）、SLE、乳糜泻以及RA患者发生NHL的风险增高，比值比（OR）分别为6.1、4.6、2.1和15。MeLLemkjAeR等通过对例NHL患者进行分析，发现5种系统性ADS包括SS、PSS、SLE、系统性硬化症和RA均会增加NHL的发病风险，OR分别为11.7、17.7、3.3、2.0和1.6；5种非系统性ADS包括自身免疫性溶血性贫血、桥本甲状腺炎、克罗恩病、银屑病和结节病，亦会增加NHL发生的风险（OR范围，1.5~2.6）。
FALLAH等的研究中，纳入33种ADS共例患者中有例确诊为NHL，通过分析发现21种ADS显著增加了NHL的发病风险，首次发现免疫性血小板减少性紫癜（SIR=7.5）、多发性肌炎/皮肌炎（SIR=4.1）、原发性胆汁性肝硬化（SIR=3.9）、重症肌无力（SIR=2.2）、白塞病（SIR=1.7）、风湿热（SIR=1.7）、溃疡性结肠炎（SIR=1.5）、风湿性多肌痛（SIR=1.4）及慢性风湿性心脏病（SIR=1.4）均增加NHL的发病风险，也再次验证了自身免疫性溶血性贫血（SIR=27.2）、SS（SIR=4.9）、乳糜泻（SIR=4.8）、SLE（SIR=4.4）、结节性多动脉炎（SIR=2.9）、盘状红斑狼疮（SIR=2.7）、结节病（SIR=2.6）、克罗恩病（SIR=2.1）、系统性硬化症（SIR=2.1）、RA（SIR=2.0）、桥本甲状腺炎（SIR=1.4）及银屑病（SIR=1.4）增加NHL的发病风险。可见多种ADS会增加NHL的发病率，不同类型的ADS发生NHL的危险性也不尽相同，结果较为一致的是PSS、SS及SLE发生NHL的风险相对于其他ADS较高。
二、ADS患者并发NHL的临床特点
性别及年龄特点
男性的NHL发病率高于女性，且随着年龄的增长其发病率增高。而ADS患者约3/4是女性，表明性别差异会影响ADS发病率。然而一项大规模的队列研究显示，ADS并发NHL的患者中，SIR在男性和女性中是相似的，分别为1.7和1.6，且研究中发现的22种与增加NHL发病风险有关的ADS也未表现出显著的性别差异。以60岁为临界点，ADS患者并发NHL大多出现在60岁以后；然而60岁以前诊断为ADS的患者发生NHL的风险显著高于60岁及60岁以后的患者，SIR分别为2.2和1.5。可见ADS相关NHL发病者无性别差异，年轻ADS患者发生NHL的风险较老年高。
时间特点
不同ADS发生NHL的时间也不同。大部分ADS在确诊后1到4年内并发NHL的风险高于确诊后5年及以后，乳糜泻在诊断后第1年风险最高，5年后降至正常或接近正常。RA、SLE、盘状红斑狼疮、克罗恩病或银屑病在确诊后，NHL的发病风险会持续5年以上处于高水平，而SS及结节性多动脉炎则是在确诊5年及5年以上时间并发NHL的风险高于1到4年内（OR分别为13.9:9.1、11.8:3.0）。也有研究发现RA、SS和克罗恩病，这些疾病在确诊后发生NHL的风险可保持在高水平或随着时间而增加。可见关于不同ADS发生NHL时间的报道并不完全一致，需要更大样本及多中心的研究来进一步证实。
病理类型
NHL有多种病理类型，其在临床表现、免疫表型和流行病学上均有所不同。普遍来说，ADS增加了大部分常见NHL病理类型的发生风险，然而不同ADS发生NHL的病理类型也有一定的倾向性。FALLAH等研究发现，乳糜泻显著增加皮肤/外周T细胞淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤（DLBCL）的发生风险也会增高。多个研究及大规模的流行病学评价表明，SS和SLE会增加B细胞NHL的发病风险；乳糜泻和银屑病会增加T细胞淋巴瘤的发病风险；且乳糜泻以肠病相关性T细胞淋巴瘤的发生率升高最为明显，偶可见并发DLBCL。B细胞介导的ADS或系统性自身免疫病与DLBCL和边缘区淋巴瘤的发病风险密切相关；T细胞介导的ADS或器官特异性自身免疫病与外周T细胞淋巴瘤的发病风险密切相关。
三、生物学机制
慢性炎症和抗原刺激
暴露于不同类型的抗原（如自身抗原、病毒和微生物抗原）或B细胞受体信号通路的激活在NHL的发生中发挥必不可少的作用。炎症和抗原驱动可以促进NHL的发生，如PSS发生腮腺区MALTL的相对危险度高达，提示局部炎症和抗原刺激与NHL发生有关。起初唾液腺处的慢性炎症以及长期慢性抗原刺激使得B细胞活化继而导致B细胞克隆扩增，因而唾液腺组织中相同亚克隆最终演变成MALTL或B细胞淋巴瘤。在乳糜泻中，小肠黏膜T细胞介导的炎症是由谷胶暴露触发的，炎症部位T细胞扩增可能使谷胶病患者易患肠病相关性T细胞淋巴瘤。桥本甲状腺炎患者发生甲状腺淋巴瘤的风险增加60倍，尽管这种淋巴瘤的整体风险较低，大部分甲状腺淋巴瘤是MALTL或DLBCL。慢性抗原刺激导致的恶性转化在这一关联中起重要作用。在RA和SLE中，侵袭性全身炎症会导致外周B细胞慢性活化从而增加B细胞群克隆的可能性，并最终发生ABC型DLBCL。
疾病的活动度和严重程度
对ADS发生NHL危险因素的研究表明，疾病的活动度和严重程度与NHL发病风险升高有紧密的联系。有研究通过一个评分系统将RA患者的疾病活动度分为高、中、低3个等级，发现高疾病活动度发生DLBCL是低疾病活动度的90倍。RA患者发生NHL的风险与疾病严重程度有明显的相关性，当RA患者出现Felty综合征、继发SS、高红细胞沉降率和侵蚀性关节炎时其发生NHL的风险增高。许多PSS患者发生NHL的危险因素已经得到证实，且均与疾病活动度和严重程度有关。已确定的危险因素包括大涎腺肿胀、淋巴结肿大、脾肿大、周围神经病变、皮肤血管炎或紫癜，以及实验室检查发现冷球蛋白血症、低补体C4和C3、淋巴细胞减少、CD4淋巴细胞减少和血清或尿液中出现M?成分。在乳糜泻患者中，组织活检显示持续绒毛萎缩相比于黏膜愈合者有更高的风险发生淋巴细胞增生性疾病。谷胶摄入与NHL的发生风险有关，因为谷胶饮食引起乳糜泻患者发生肠道炎症，使得病情加重，另外炎症部位T细胞扩增也可能有助于乳糜泻患者发生肠病相关性T细胞淋巴瘤；如今随着诊断工具的发展，乳糜泻发生NHL的危险度逐渐下降可能与诊断后，尽早控制谷胶摄入有关。
免疫抑制药物
多年来，人们担心免疫抑制药物会增加NHL的发生风险。虽然在RA中的一些研究已经表明一些传统的疾病改善药物如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤增加了发生淋巴瘤的风险，然而一些较大规模的研究，未能显示这些药物与淋巴瘤风险升高有直接联系。当首次推出肿瘤坏死因子抑制剂，在有关RA的一些研究中报告了其与淋巴瘤风险增加有关。然而，随后大规模的研究及长期随访未能证明使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗RA会显著增加淋巴瘤的风险。另一方面，在炎症性肠病的治疗中采用肿瘤坏死因子抑制剂联合硫嘌呤（硫唑嘌呤或6?巯基嘌呤）的患者会偶发T细胞淋巴瘤，如肝脾T细胞淋巴瘤；RA患者使用甲氨蝶呤治疗后出现边缘区淋巴瘤，以及RA合并SS患者在使用甲氨蝶呤治疗6年后发生MALTL的病例报道。然而并没有大规模的研究表明免疫抑制药物的使用会增加ADS患者发生NHL的风险。值得注意的是，一些与增加NHL风险有关的ADS（如PSS、乳糜泻和桥本氏甲状腺炎），通常并不需要使用强免疫抑制治疗，且还需排除疾病本身严重程度的影响，因此在这些疾病中免疫抑制治疗无法用于解释增加了NHL的发生风险。虽然我们不能完全排除免疫抑制药物可以在NHL发生中发挥作用，但目前还未有足够的证据表明免疫抑制治疗是ADS发生NHL的一个主要决定因素。
4.病毒感染
病毒感染如HIV、丙型肝炎和EB病毒感染可能与ADS并发NHL有关。EB病毒可在B细胞中持续存在，并具有与发生NHL有关的生长转化和致癌的能力，尤其是在不同类型的免疫抑制情况下。有研究显示炎症性肠病在使用硫嘌呤治疗后，EB病毒阴性者并发淋巴瘤仅为19%（4/21）；而EB病毒阳性者并发淋巴瘤达92%（11/12）（其中8例为NHL，3例未进行分型）。
四、诊断及治疗
ADS相关性NHL的诊断，必须先有ADS病史且随后发生NHL，在确诊ADS之前所发生的NHL，则不属于此范围。关于ADS相关性NHL的治疗，目前临床上多采用抗肿瘤治疗的同时予以原发病的对症处理，然而既可以用于ADS又可以治疗NHL的药物可能会成为一个新方向，如酪氨酸激酶抑制剂、类固醇和抗CD20抗体利妥昔单抗。在有关RA的队列研究中，发现口服或关节内类固醇治疗与RA患者淋巴瘤发生风险减少有关，且DLBCL显著减少。这可能与类固醇激素的抗炎作用及促进淋巴细胞凋亡有关。利妥昔单抗，可作为RA相关性B细胞淋巴瘤治疗的一部分，也可用于其他炎性疾病，如SLE和PSS。但也有利妥昔单抗治疗后偶发T细胞淋巴瘤及唾液腺PSS相关性MALTL对利妥昔单抗治疗抵抗的报道。MICHAeL等在对PSS相关NHL的治疗中通过比较不同治疗方案的总体生存率及无病生存率后，最终推荐MALTL予以利妥昔单抗治疗，而DLBCL患者予以利妥昔单抗联合CHOP方案化疗。
可见利妥昔单抗用于ADS表现出显著的个体差异，因此需要大规模的前瞻性研究来进一证实。
五、小结与展望
通过对ADS并发NHL的研究，发现多种ADS会增加NHL的发病率，不同类型的ADS发生NHL的危险也不尽相同；ADS相关NHL发病者无性别差异，年轻ADS患者发生NHL的风险较老年高。B细胞介导的ADS或系统性自身免疫病增加B细胞NHL的发病风险；T细胞介导的ADS或器官特异性自身免疫病增加B细胞NHL的发病风险。ADS相关性NHL的发生主要与慢性炎症、抗原刺激、ADS的活动度和严重程度及病毒感染有关。因此在临床上对于ADS患者合并有发生NHL危险因素时，我们应重视其并发NHL的可能，积极采取有效的干预措施，以期降低NHL的发生率，另外也有助于我们对NHL的早期诊断，以期提高NHL患者的生存率。但关于ADS相关性NHL的个性化治疗，仍有待于进一步的研究。
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