硬核科普癌症的免疫疗法
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本文作者gigi是我认识的屈指可数的，对科学有真爱的生物学博士之一(毕业于哈佛)。
也是为数不多的，能够深入浅出给外行解释抗癌药物开发这样高端技术的专业人士。
人体免疫系统最重要的功能就是辨别“自己”和“异己”，然后消灭“异己”。
这个异己，可以侵入人体的病菌，可以是携带病毒的自体细胞，还可以是癌细胞。
病菌好理解，跟人体细胞完全不同，很容易被免疫系统认出来。
携带病毒的细胞和癌细胞原本都是自己的健康细胞，那是怎么认出来的呢？
病毒侵入细胞以后，为了进一步复制扩散，会劫持细胞本身的系统来制造表达一些病毒蛋白。这些病毒蛋白对人体免疫系统来说是全新的，从来没见过的，就是异己。
这些病毒蛋白是在细胞内部表达的，又没放到细胞表面上，免疫细胞怎么能钻到别的细胞里去发现异己呢？
答案是免疫细胞不需要钻到别的细胞里去。
人体里所有细胞，都有一种叫MHCI的蛋白，MHCI的功能就是把细胞内部的蛋白碎片给运送到细胞外面去，好让免疫细胞发现了，知道这个细胞不对劲儿，有病毒蛋白碎片。
癌细胞也是一个道理。
癌细胞之所以能获得不受限制不停分裂的功能，是因为它积累了一些突变，这些突变把正常细胞控制分裂次数的闸门给打开了。
这些突变并不是人体本来就有的，免疫细胞没见过，这就是异己的标志。
按理免疫细胞把癌细胞认出来就该把它们消灭了吧？
还没这么简单，癌细胞还有别的办法让免疫细胞和自己和平共处。
免疫系统是一套特别精密微妙的体系，就好比一辆结构复杂的的汽车，要让这车动起来，必须同时踩三个油门，而且还有好多手闸，拉哪个汽车都会停下来。
为什么消灭异己的免疫系统要设计的这么复杂，这么难调动起来呢？
这也是人体自我保护的重要机制。
因为免疫系统一不小心犯了错，把自己认成异己，就会给自体器官组织带来重大损失。
系统性红斑性狼疮，类风湿性关节炎，风湿性心脏病这些是比较常见的免疫失调疾病，也就是免疫系统过分灵敏进攻自身器官。
在免疫细胞表面，有很多抑制作用的受体蛋白，这些蛋白就好比防止免疫细胞过分激活的手闸。
Yervoy
百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）的新药Yervoy，它的目标靶蛋白叫CTLA－4，就是这样一个起抑制作用的受体蛋白。
默克药厂（Merck）的新药Keytruda的目标靶是另外一个起抑制作用的蛋白叫PD－1。
Keytruda
癌细胞让免疫细胞和自己和平共处的一种办法，就是在自己的表面表达PD－1这种抑制受体蛋白（receptor）的配体（ligand）。
免疫细胞找到癌细胞正要下手消灭，手闸（PD－1）给癌细胞拉了，失去了杀死癌细胞的能力。
Keytruda这种药呢，就是让抑制受体蛋白找不到自己的配体，这样免疫细胞就能被癌细胞激活了。
Yervoy和Keytruda已经被批准用在晚期黑色素癌上。
在晚期黑色素癌患者中大概有百分之二三十的人对Yervoy和Keytruda这类药有反应，而且疗效特别好，治疗后很长时间(五年以上)都不复发。
晚期黑色素癌死亡率非常高，这么长时间都不复发就可以认为是痊愈了。
这里有几个问题，为什么有反应的患者疗效这么好？为什么只对百分之二三十的患者有效？这类药对黑色素癌之外的癌症类型疗效怎么样?
以前治疗癌症的主要方法，切除，化疗，针对癌细胞的靶向治疗，对象都是癌细胞。
癌细胞的一大特点就是基因组里有很多突变，而且基因组很不稳定，很容易获得／积累更多突变。
化疗和靶向治疗往往只能短期有效，是因为癌细胞大部分被化疗和靶向治疗药物杀死了，但少数癌细胞获得了能抵抗这些药物的突变，有抗药性的癌细胞不断分裂，这就导致癌症复发。
免疫治疗和以前的治疗方法根本不同的地方，在于治疗的直接对象是正常细胞（免疫细胞）而不是癌细胞。
正常细胞基因组是稳定的，所以疗效就比较容易持久。
这就好比打靶，一个打的是移动靶（癌细胞不断变化），一个打的是固定靶（免疫细胞相对稳定得多）。
化疗药物或靶向药物进攻癌细胞就像一把钥匙配一把锁，一旦癌细胞产生突变就失去了作用。
而免疫细胞一旦被激活，有很多手段能杀死癌细胞，癌细胞就没那么容易逃脱了。
那为什有些病人的免疫细胞能被Yervoy和Keytruda这类药激活有些不能呢？
这两种药很新，这个问题也还没有完整的答案。
就目前的理解来说，并不是所有癌细胞都表达PD－1的配体的，表达了这些配体的肿瘤对Keytruda更敏感。
另外也要看免疫细胞能否进入肿瘤区域，只有免疫细胞足够近才能杀死癌细胞。
还有一个非常有意思的发现，突变越多的癌细胞对Yervoy和Keytruda这类药越敏感。
讲到这里是不是有点儿晕了？
记得我前面说免疫细胞是怎样识别异己的吗？
靠的是癌细胞的突变。
这些突变可以是癌细胞表面的蛋白，也可以是癌细胞内部的蛋白，后者是靠MHCI把细胞内部的蛋白碎片给运送到细胞外面的。
在用了Yervoy的患者中，通过对每一位患者的癌细胞测序，计算出每位患者癌细胞中突变的数目。
结论
Yervoy在突变数目更多的患者中明显药效更好，表现出来就是突变数目更多的患者在使用Yervoy后存活期更长。
下一个问题，这类药对黑色素癌之外的癌症类型疗效怎么样?
现在有好几种抑制CTLA－4和PD－1的抗体药物正在肺癌，直肠癌，胃癌，肝癌，胰腺癌中进行临床试验。
初步结果显示，在晚期肺癌患者（化疗无效癌细胞已经转移）中，抑制PD－1的药物对百分之二十到二十五的患者有很好的疗效，而且疗效很持久。
有人又要问了，为什么是对肺癌患者有效，也是因为肺癌细胞积累的突变多吗？
正是这样。
这幅图是从年《自然》杂志里的一篇文章中摘出来的。
作者总结多种癌症基因组测序的结果。
在图里每一个小黑点代表一个癌症患者，纵轴显示的是突变数量，横轴是按癌症类型分的。
可以看到在同一种癌症里，患者和患者之间的区别也很多，有的患者有很多突变，有的少得多。
但总体看来，大趋势还是有的。
横轴最右边的癌症是黑色素癌（melanoma），平均起来黑色素癌患者的癌细胞突变数目是所有癌症类型里最高的，次高的是两种肺癌。
临床试验初步的结果也显示抑制CTLA－4和PD－1的药物在黑色素癌和肺癌中效果最显著。
那么免疫治疗对突变数目相对较少的癌症类型，比如乳腺癌，前列腺癌是否就完全没有用了呢？
还不能下这个结论。
现在免疫疗法的重点研究前沿，就是怎样帮助免疫细胞认出癌细胞，即使只有少量突变也能激活免疫细胞。
这就要用到癌症个性化治疗了，给癌症患者测序，找出所有突变。突变和突变也不一样，有些突变能被免疫细胞认出来，有些不能。
治疗的目的就是通过实验手段找出癌症患者能激活免疫细胞的突变，把这个信息放大，人工输送给免疫细胞，帮助它们找到癌细胞。
如果能做到，那么突变数目相对较少癌症类型，也能从免疫治疗里获益。
免疫治疗效果这么好，是否能取代化疗和靶向药物治疗呢？
现在看来还不行，在疗效最好的癌症类型中也只对百分之二三十的患者有效，提高受益患者的比例，医学研究还有很长的路要走。
另一方面，直接杀死癌症细胞的化疗和靶向药物治疗能制造大量癌症细胞碎片，这些碎片能够刺激免疫细胞，帮助它们认出还活着的癌症细胞。
所以化疗／靶向药物治疗和免疫治疗联合使用效果会更好。
本文写于年11月
小编说
很荣幸发表gigi的科普文章，她是用写论文的严谨来写这篇科普的，非常好地介绍了人类在对抗癌症的斗争中，令人激动的研究成果。
看完以后，小编觉得：科学家们，真是太了不起了！！！（此处应有鲜花和掌声）
现实的角度，这些马上将要或者已经应用到临床的治疗方法，是癌症患者的希望和福音。欢迎随手转发，普及最新医学知识。
明天将继续发表gigi的科普《癌症的免疫疗法-续篇》，欢迎长按下面的白癜风治疗医院哪家好中科助力健康中国
