子痫前期与先天性心脏病的关系
文献来源：AugerN,FraserWD,Healy-ProfitósJ,etal.AssociationBetweenPreeclampsiaandCongenitalHeartDefects.JAMA,,(15):-.
译者：周密陈锰刘兴会
研究价值：目前关于患有子痫前期孕妇其后代发生先天性心脏病的风险所知甚少，尽管子痫前期与先天性心脏病的发生有着共同的血管生成通路。
目的：明确患有子痫前期孕妇的后代先天性心脏病的发病率。
设计、单位与对象：该研究以人群为水平，于-年间，在魁北克所有城市(占整个加拿大人口的1/4)的医院出院前活产的病例中进行分析。医院分娩的孕妇其后代发生或未发生心脏缺陷皆被纳入分析(N=新生儿)。
暴露因素：在妊娠34周之前或之后发生子痫前期或者子痫。
主要结果测定：在婴儿出生时检测所有严重或非严重先天性心脏病的发生，比较暴露与未暴露于子痫前期的婴儿先天性心脏病的发病率。
结果：患有子痫前期孕妇其后代先天性心脏病绝对发病率比无子痫前期高。与无子痫前期相比，患子痫前期孕妇的后代严重心脏缺陷发病率没有增加，但是其非严重心脏缺陷发病率增加。
对于特定位置的心脏缺陷，间隔缺损的发病率最大。与晚发型子痫前期相比，早发型子痫前期(34周)孕妇的后代严重心脏缺陷(.4/[20/]；发病率比，2.78；95%CI，1.71-4.50；发病率差异，.6/；95%CI，89.7-.6)和非严重心脏缺陷(.9/[/]；发病率比，5.55；95%CI，4.98-6.19；发病率差异，.2/；95%CI，.0-.3)的发病率都更高。
结论与相关性：在这项基于人群的研究中，孕妇子痫前期与后代非严重心脏缺陷的发生有显著的相关性。其中34周前发生的子痫前期与后代严重心脏缺陷有关。但是，先天性心脏病的绝对发生率低。
先天性心脏病是婴儿中最常见的先天畸形，每例出生中有8例发生。尽管医疗护理已取得明显进步，心脏缺陷仍是婴儿患病与死亡的主要原因。先天性心脏病婴儿存活率的增加使成人心脏病患病率(5.78/人)和医疗保健费用增加。先天性心脏病的发生原因与危险因素大部分仍未明了。只有15%可以归因于遗传异常；还有小部分则与母体感染、药物或者环境暴露有关。更好地认识先天性心脏病的起源有利于其预防及早期检测。
最近的研究已致力于发现与心脏缺陷相关的生物学标志，这包括促血管生成信号蛋白的失衡，比如血管内皮生长因子和胎盘生长因子；以及抗血管生成蛋白，比如可溶性内皮因子和fms样酪氨酸激酶I(FLT1)。子痫前期患者中这些生物学标志异常改变，表现为与血管内皮生长因子和胎盘生长因子相比，可溶性内皮因子和fms样酪氨酸激酶I分泌增多的紊乱。这些生物学标志能在子痫前期出现临床症状之前检测到，表明这种血管生成机制可能是在子痫前期和先天性心脏病的发生中共同通路的一部分，越来越多的研究表明子痫前期的病理在早期甚至可能在妊娠开始时就已发生，大约是胎儿心脏形态发生的时候。这联系看似合理，但目前很大程度上仍缺乏子痫前期与先天性心脏病有关的证据。此研究中我们力图明确孕妇子痫前期与其后代发生先天性心脏病的关系。
方法
数据和研究设计
我们进行了一项以人群为基础的研究，医院出院小结，这些数据编辑在数据维护与应用中，医院患者的数据库包括了加拿大魁北克所有城市的数据。几乎1/4的加拿大人口居住在魁北克，而且99%医院分娩。我们提取在-年间孕妇的出院小结，并与妊娠20周及以后分娩的婴儿配对。由于不能获得儿科出院小结我们排除了死产，同时排除染色体异常因其病理改变主要在于基因而不是血管生成。我们从蒙特利尔大学医学中心伦理审查委员会免除了伦理审查。
心脏缺陷
在这项研究中，先天性心脏病的定义为：在出生前心脏结构或胸廓内大血管形成畸形。与体循环、心律不齐或者心肌病有关的缺陷未予评估。我们考虑以下为严重缺陷：法络四联症；大血管转位，包括右心室和左心室双出口；永存动脉干；左心发育不全；单心室；主动脉缩窄，包括主动脉弓离断；以及其他严重缺陷(完全性肺静脉回流异常、埃博斯坦畸形、三尖瓣和肺动脉瓣闭锁)。此外，我们考虑非严重缺陷为：心内膜垫缺损、室间隔缺损、瓣膜缺损、主动脉缺损和肺动脉缺损；内脏异位以及其他非严重缺陷。动脉导管未闭在胎儿足月前可能不是病理现象，其只在37周及以后出生的婴儿中进行评估。婴儿先天性心脏病的诊断与国际疾病分类相一致，第九版(ICD-9)(-)和ICD-10(-)，从到.4、Q20到Q26.4和Q26.8到Q26.9。为增加确定性，我们也确认了法洛四联症、共用主干、完全性肺静脉回流异常和心内膜垫缺损、房间隔缺损、室间隔缺损或瓣膜缺损的手术矫正治疗。整个过程使用加拿大的诊断、治疗和手术法分类(-)与加拿大卫生干预措施分类(-)进行记录。
此外，我们评估了婴儿所有特定位置的缺陷，包括主动脉或肺动脉、瓣膜和间隔，无论其是否为严重缺陷。最后，我们分析缺陷的总数，包括单个和多个(2个或者更多)。此研究只能分析在出院前诊断的缺陷。
子痫前期
子痫前期的定义为：妊娠之前血压正常的女性，在妊娠20周后首次出现高血压和蛋白尿。在加拿大，子痫前期的诊断标准包括血压(收缩压mmHg或舒张压90mmHg)和蛋白尿。诊断为子痫前期的孕妇通过ICD编码的认定。我们保留任何严重程度的子痫前期，包括轻度(.3，.4，和O13)、重度(.5，.6，O14和O15)和并发子痫前期(.7和O11)。并发子痫前期即为原有慢性高血压的女性新出现蛋白尿。子痫表现为抽搐，是子痫前期的一种进展形式，罕见(n=)并且包括在重度子痫前期之中。轻度子痫前期被定义为少量蛋白尿(随机尿蛋白mg/24h或血肌酐30mg/mmol)，重度子痫前期为大量蛋白尿(≥mg/24h或血肌酐≥30mg/mmol)。妊娠期高血压可能在子痫前期的范围中，同时包含在轻度子痫前期的定义里。此外，ICD-10将妊娠期高血压归类于轻度子痫前期的范畴之列。
我们认为存在先天性心脏病与子痫前期的某些分型更为密切相关的可能性。有证据表明，与晚发型子痫前期相比，早发型子痫前期可能有着不同的病因。因此，除了严重程度(轻度、重度和并发子痫前期)，我们将早发和晚发型子痫前期分别定义为入院时妊娠周数小于34周和入院时妊娠周数大于或等于34周。我们计算母亲的入院妊娠周数从入院日开始，婴儿孕周则为分娩时的孕周，在这部分数据分析时排除了例丢失孕周数据的婴儿。作为另一种可能性，我们研究了子痫前期是否会并发宫内生长受限(ICD编码和P05)，因为研究表明，宫内生长受限可能是子痫前期复杂分型的表现。
我们的协变量包括了那些可能影响子痫前期和先天性心脏病之间关系的混杂因素:年龄(25、25-34和≥35岁)、产次(未知、0、1、≥2次分娩史)、孕妇并发症(既往患有高血压或糖尿病、肥胖、贫血或其他血液系统疾病、甲状腺疾病、癫痫或心境障碍、结缔组织疾病、烟草或物质滥用、动脉粥样硬化性心脏病、慢性风湿性疾病或先天性疾病)、多胎分娩、社会经济贫困和时间阶段(-、-和-年)。孕妇产次和社会经济贫困的数据分别有1.1%和6.4%的丢失。这些孕妇在不同的层次中进行分析。产次与社会经济贫困缺失的数据与子痫前期或先天性心脏病都没有统计学相关性。
数据分析
我们分别对患有和无子痫前期的孕妇中每名婴儿计算先天性心脏病绝对发病率，对于罕见的缺陷，我们计算每名婴儿的发病率。对每种缺陷，我们使用广义估计方程计算发病率比值(PRs)，发病率差异(PDs)和95%CIs，以在患有子痫前期和无子痫前期中进行比较。我们使用robust误差估计解释对同一个孕妇多胎妊娠和多胎分娩进行分层的原因。因为有几种心脏缺陷罕见，我们应用泊松分布log二项模型以达到收敛性，在这样的背景下该方法可靠地估计了变量的关联性。我们调整所有的模型用于母亲的年龄、产次、并发症、多胎妊娠、社会经济贫困和时间阶段，评估模型以符合异常残差。
在敏感性分析中，我们研究了排除既往患有高血压或并发子痫前期孕妇的模型，因为我们没有这些患者的药物使用信息。慢性高血压可能与心脏缺陷有关，因为使用一些潜在致畸的降血压药物可能导致心脏缺陷的发生。此外，我们的分析限制在单胎妊娠和初产妇，因为多胎妊娠和经产会影响子痫前期的严重程度和心脏缺陷的可能风险。最后，根据分娩时孕周(34周对比≥34周)，我们研究了子痫前期和先天性心脏病之间的关系，因为子痫前期发生时间在一部分孕妇中可能会被错误分类。
我们应用SAS9.3进行分析，并使用统计学检验水准P=0.05的双侧检验。
结果
本研究中，有名婴儿在妊娠20周或以后分娩，其中有例心脏缺陷。研究样本包含例多胎分娩，但排除了例死产和例染色体异常的婴儿。
心脏缺陷的绝对发病率
婴儿心脏缺陷的总体发病率为8.9/名。与无子痫前期相比，患子痫前期孕妇的后代心脏缺陷的发病率更高(16.7比8.6/)。严重、非严重、特定位置以及多发心脏缺陷的发生在暴露于子痫前期比未暴露者更普遍。在严重缺陷之中，暴露于子痫前期的婴儿法洛四联症(41.2比18.4/)、左心发育不良(16.5比12.0)和主动脉缩窄(33.0比16.8)发病率更高。在非严重缺陷之中，暴露于子痫前期的婴儿心内膜垫缺损(38.5比13.4)、室间隔缺损(.3比.2)、房间隔缺损(.7比.2)、瓣膜缺损(92.1比33.1)和肺动脉缺损(.8比72.5)发病率更高。足月时动脉导管未闭的发病率，暴露于子痫前期的婴儿也高于未暴露者(.9比.6)。所有3个特定位置的缺陷，包括主动脉或肺动脉、瓣膜及间隔，在暴露于子痫前期的婴儿中比未暴露者更常见。
子痫前期与心脏缺陷的关系
在回归模型中，在调整孕产妇本身特性后，子痫前期与几种先天性心脏病有关。相对于未暴露于子痫前期者，暴露于子痫前期的婴儿其所有心脏缺陷的发病率更高(发病率比(PR)，1.57；95%CI，1.48-1.67)，其中非严重缺陷(PR，1.56；95%CI，1.47-1.67)，所有特定位置(间隔、瓣膜和主动脉/肺动脉)以及多发缺陷发病率升高。在特定位置的缺陷中，法洛四联症(PR，1.67；95%CI，1.12-2.50)、单心室(PR，2.41；95%CI，1.09-5.33)、心内膜垫缺损(PR，2.23；95%CI，1.44-3.45)、室间隔缺损(PR，1.24；95%CI，1.10-1.40)、房间隔缺损(PR，1.91；95%CI，1.73-2.10)、非严重瓣膜缺损(PR，1.75；95%CI，1.33-2.29)、非严重肺动脉缺损(PR，2.00；95%CI，1.66-2.41)以及足月时动脉导管未闭(PR，1.55；95%CI，1.28-1.88)的发病率更高。子痫前期暴露与大血管转位、永存动脉干、左心发育不良、主动脉缩窄或其余严重缺陷无关。在严重缺陷中，暴露于子痫前期的婴儿法洛四联症发病率过高(发病率差异(PD)，16.6/；95%CI，2.0-31.1)，而在非严重缺陷中，房间隔缺损(PD，.5/；95%CI，.4-.7)、室间隔缺损(PD，79.1/；95%CI，32.2-.0)和肺动脉缺损(PD，96.2/；95%CI，64.3-.2)的发病率过高。
子痫前期的分型
发生子痫前期的孕周似乎是心脏缺陷最重要的危险因素。与那些无子痫前期的孕妇相比，早发型子痫前期的后代患心脏缺陷的风险增加(PR，5.53；95%CI，4.98-6.15)。早发型子痫前期与严重缺陷(PR，2.78；95%CI，1.71-4.50)、非严重缺陷(PR，5.55；95%CI，4.98-6.19)、间隔缺损(PR，6.21；95%CI，5.47-7.05)、瓣膜缺损(PR，3.69；95%CI，2.34-5.80)、主动脉/肺动脉缺损(PR，6.33；95%CI，4.87-8.23)和多发缺损(PR，5.31；95%CI，4.11-6.86)的发生皆有关。早发型子痫前期孕妇的后代严重缺陷(PD，.6/；95%CI，89.7-.6)和非严重缺陷(PD，.2/；95%CI，.0-.3)的发病率过高。相比之下，晚发型子痫前期与心脏缺陷无关或者关系微弱。子痫前期胎儿生长受限与所有心脏缺陷有关，但不如早发型子痫前期那样强烈。
与无子痫前期相比，早发型子痫前期是几种严重和非严重心脏缺陷的重要危险因素,包括单心室、心内膜垫缺损、室间隔缺损、房间隔缺损和非严重瓣膜缺损。晚发型子痫前期与非严重房间隔缺损有微弱的关系，但其联系远远弱于早发型子痫前期。相对于未暴露于子痫前期者，晚发型子痫前期与法洛四联症有关，但早发型则与其无关。
敏感性分析
在敏感性分析中，多胎妊娠是唯一影响子痫前期和心脏缺陷之间关系的因素。尤其是将分析限制在单胎妊娠时，得到早发型子痫前期和心脏缺陷之间有更为强烈的联系。对于单胎妊娠，与无子痫前期相比，早发型子痫前期所有心脏缺陷发病率更高(PR，7.37；95%CI，6.61-8.21)，且非严重缺陷(PR，7.43；95%CI，6.64-8.32)比严重缺陷(PR，3.64；95%CI，2.17-6.10)与早发型子痫前期的关系更为密切。对于非严重缺陷，单胎妊娠的早发型子痫前期与以下缺陷相关性最大：心内膜垫缺损(PR，14.21；95%CI，6.97-28.98)，房间隔缺损(PR，11.99；95%CI；10.36-13.88)和肺动脉缺损(PR，14.19；95%CI，10.60-19.00)。相比之下，在排除既往患有高血压和并发子痫前期的孕妇后，将分析限制于初产妇，或使用分娩时的孕周，而不是子痫前期发病时的孕周，并没有产生显著不同的结果。
讨论
我们发现与无子痫前期相比，患子痫前期孕妇的婴儿心脏缺陷发生率升高。心脏所有主要结构发生缺陷的风险均增高，包括主动脉、肺动脉、瓣膜、心室和间隔。对于子痫前期的不同类型，早发型似乎是最重要的因素。与无子痫前期相比，早发型子痫前期孕妇的后代心脏缺陷发病率明显更高，不管是严重还是非严重缺陷，而晚发型子痫前期心脏缺陷发病率稍高。最近有研究认为孕妇既往患有高血压与后代先天性心脏病有关，但并没有证实子痫前期与先天性心脏病的关系，尽管已有基础研究表明子痫前期和心脏缺陷有共同生物学标志。因此，这项研究提供了子痫前期与先天性心脏缺陷之间关系的新证据，并由大量孕产妇人口提供数据支持。
先前的文献研究
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